PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI TERKINI ALERGI MAKANAN: DARI KEGAGALAN TOLERANSI ORAL, DISFUNGSI SAWAR EPITEL, DAN RESPONS IMUN TIPE 2 MENUJU FENOTIPE KLINIS

PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI TERKINI ALERGI MAKANAN: DARI KEGAGALAN TOLERANSI ORAL, DISFUNGSI SAWAR EPITEL, DAN RESPONS IMUN TIPE 2 MENUJU FENOTIPE KLINIS

Sandiaz Yudhasmara¹, Widodo Judarwanto², Audi Yudhasmara³

¹RSIA Bunda Jakarta, Jakarta, Indonesia

²Child Health, Rumah Sakit Bunda Jakarta, Jakarta, Indonesia

³Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia; Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK

Alergi makanan merupakan penyakit imunologis kompleks yang terjadi ketika toleransi terhadap protein makanan gagal dipertahankan dan respons imun patologis berkembang setelah paparan antigen. Patogenesis penyakit tidak dapat dijelaskan hanya oleh imunoglobulin E atau IgE, tetapi melibatkan interaksi antara epitel, sistem imun bawaan, sistem imun adaptif, sel efektor, mikrobiota, faktor genetik, epigenetik, dan lingkungan. Toleransi oral merupakan mekanisme sentral yang mempertahankan keadaan tidak responsif terhadap antigen makanan melalui interaksi sel dendritik tolerogenik, regulatory T cells, IgA mukosa, dan lingkungan mikrobiota. Kegagalan mekanisme tersebut dapat menggeser respons menuju inflamasi tipe 2 yang melibatkan epithelial alarmins seperti interleukin-25, interleukin-33, dan thymic stromal lymphopoietin, innate lymphoid cells type 2, Th2 cells, serta sitokin IL-4, IL-5, dan IL-13. Pada alergi makanan yang dimediasi IgE, IL-4 dan IL-13 mendorong class switching limfosit B menuju IgE spesifik alergen. IgE kemudian berikatan dengan high-affinity FcεRI pada mast cell dan basofil. Paparan ulang terhadap alergen menyebabkan cross-linking IgE dan aktivasi sel efektor, diikuti pelepasan histamin, tryptase, leukotrien, prostaglandin, platelet-activating factor, dan mediator lainnya. Mekanisme tersebut menghasilkan manifestasi klinis mulai dari urtikaria, angioedema, muntah, gejala respirasi hingga anafilaksis. Pada penyakit non-IgE-mediated, mekanisme seluler dan inflamasi mukosa lebih dominan. Eosinophilic esophagitis menunjukkan inflamasi tipe 2 yang terutama berlangsung pada jaringan esofagus. Bukti terbaru juga menunjukkan bahwa kulit, saluran cerna, mikrobiota, paparan lingkungan, serta predisposisi genetik dan epigenetik berinteraksi dalam menentukan jalur sensitisasi. Namun, gangguan sawar gastrointestinal tidak dapat dianggap sebagai satu-satunya mekanisme alergi makanan. Pemahaman modern menempatkan alergi makanan sebagai penyakit heterogen dengan beberapa jalur imunologis yang dapat menghasilkan fenotipe klinis berbeda. Kerangka ini memiliki implikasi penting terhadap diagnosis, pencegahan, biomarker, dan pengembangan precision medicine. [1-8]

Kata kunci: alergi makanan, patogenesis, patofisiologi, toleransi oral, IgE, Th2, Treg, alarmin, epithelial barrier, mikrobiota, precision medicine

PENDAHULUAN

Alergi makanan merupakan gangguan imunologis yang dapat menyebabkan gejala pada berbagai organ setelah konsumsi makanan tertentu. Manifestasinya dapat berupa urtikaria, angioedema, muntah, nyeri abdomen, wheezing, hipotensi, hingga anafilaksis. Penyakit ini memiliki spektrum biologis yang luas. Sebagian pasien mengalami reaksi IgE-mediated yang cepat, sedangkan sebagian lainnya mengalami penyakit non-IgE-mediated atau mekanisme campuran. Eosinophilic esophagitis merupakan salah satu contoh penyakit dengan dominasi inflamasi tipe 2 pada jaringan target. [1]

Pemahaman mengenai patogenesis alergi makanan telah berkembang dari model sederhana yang berpusat pada IgE menjadi model jaringan biologis yang melibatkan interaksi epitel, sistem imun bawaan, sistem imun adaptif, mikrobiota, genetika, epigenetika, dan lingkungan. Review Rizzi dan Gangemi menunjukkan bahwa heterogenitas alergi makanan dipengaruhi oleh berbagai mekanisme imunologis yang dapat berbeda antara satu fenotipe dengan fenotipe lainnya. [1]

TOLERANSI ORAL SEBAGAI DASAR HOMEOSTASIS IMUN

Saluran cerna setiap hari menerima antigen makanan dalam jumlah besar. Meskipun demikian, sebagian besar antigen tersebut tidak menyebabkan inflamasi. Keadaan ini merupakan hasil oral tolerance, yaitu keadaan imunologis aktif yang mempertahankan respons tidak patologis terhadap antigen yang masuk melalui saluran cerna. [2]

Antigen makanan dapat ditangkap oleh sel dendritik intestinal melalui berbagai jalur. Sel dendritik kemudian membawa antigen menuju jaringan limfoid dan dapat menginduksi regulatory T cells atau Treg. Sel Treg menghasilkan mediator regulator, terutama IL-10 dan transforming growth factor-beta, yang membantu menekan respons inflamasi dan mempertahankan toleransi. [2]

Mekanisme toleransi juga melibatkan IgA mukosa, sel epitel, makrofag intestinal, dan interaksi dengan mikrobiota. Karena itu, toleransi oral bukan merupakan fungsi satu jenis sel. Toleransi merupakan hasil koordinasi berbagai komponen imun dan non-imun dalam lingkungan gastrointestinal. [2]

Kegagalan mekanisme tersebut dapat mengubah respons terhadap antigen makanan dari keadaan tolerogenik menjadi sensitisasi. Namun, sensitisasi sendiri belum berarti bahwa pasien akan mengalami alergi klinis. Perbedaan antara sensitisasi dan alergi klinis merupakan salah satu konsep penting dalam memahami patofisiologi penyakit. [3]

DISFUNGSI SAWAR EPITEL

Epitel merupakan struktur pertahanan aktif yang memisahkan lingkungan eksternal dari jaringan internal. Pada kulit dan mukosa, epitel tidak hanya berfungsi sebagai penghalang fisik, tetapi juga berkomunikasi secara aktif dengan sistem imun. [4]

Kerusakan atau perubahan fungsi epitel dapat menyebabkan pelepasan epithelial alarmins. Tiga mediator yang paling banyak dipelajari adalah IL-25, IL-33, dan TSLP. Mediator tersebut dapat menghubungkan stres epitel dengan aktivasi sistem imun tipe 2. [5]

Konsep epithelial barrier juga membantu menjelaskan hubungan antara dermatitis atopik dan alergi makanan. Kulit yang mengalami inflamasi dan gangguan sawar dapat menjadi lokasi sensitisasi terhadap antigen lingkungan. Sebaliknya, paparan antigen melalui saluran oral dalam kondisi imunologis yang tepat dapat mendukung toleransi. Konsep ini kemudian dikenal sebagai dual-allergen-exposure hypothesis. [4,6]

Meskipun demikian, konsep sawar harus ditafsirkan secara hati-hati. Gangguan sawar gastrointestinal dapat ditemukan pada berbagai penyakit inflamasi, tetapi bukti bahwa gangguan tersebut merupakan penyebab tunggal sensitisasi makanan masih terbatas. Saluran cerna memiliki sistem toleransi yang sangat kompleks sehingga hubungan antara permeabilitas mukosa dan alergi makanan kemungkinan bersifat dua arah dan bergantung pada konteks biologis. [2,4]

EPITHELIAL ALARMINS DAN AWAL RESPONS TIPE 2

IL-25, IL-33, dan TSLP berfungsi sebagai sinyal bahaya yang menghubungkan perubahan epitel dengan respons imun. Ketika sel epitel mengalami stres atau kerusakan, mediator tersebut dapat memengaruhi sel imun bawaan dan adaptif. [5]

IL-33 dapat mengaktivasi innate lymphoid cells type 2 atau ILC2. Aktivasi ILC2 kemudian meningkatkan produksi sitokin tipe 2, termasuk IL-5 dan IL-13. IL-25 juga dapat memperkuat respons ILC2. TSLP dapat memengaruhi fungsi sel dendritik sehingga lingkungan imun menjadi lebih mendukung perkembangan respons Th2. [5]

Mekanisme ini menunjukkan bahwa alergi makanan tidak selalu dimulai dari pembentukan IgE. Respons imun bawaan dapat membentuk lingkungan biologis yang kemudian memungkinkan berkembangnya respons adaptif dan sensitisasi.

SEL DENDRITIK DAN KEPUTUSAN ANTARA TOLERANSI DAN SENSITISASI

Sel dendritik merupakan penghubung antara antigen lingkungan dan sistem imun adaptif. Antigen makanan yang ditangkap oleh sel dendritik dapat menghasilkan toleransi atau sensitisasi tergantung pada konteks biologis ketika antigen tersebut dikenali. [2]

Dalam lingkungan tolerogenik, presentasi antigen dapat mendorong pembentukan Treg. Sebaliknya, keberadaan alarmin dan mediator inflamasi dapat mengubah fungsi sel dendritik sehingga lebih mendukung diferensiasi Th2.

Perbedaan konteks tersebut membantu menjelaskan fenomena klinis yang sering ditemukan. Dua individu dapat terpapar protein makanan yang sama, tetapi hanya salah satunya mengalami sensitisasi. Faktor genetik, kondisi epitel, mikrobiota, lingkungan, usia, dan jenis paparan kemungkinan menentukan arah respons imun.

RESPONS TH2 DAN INFLAMASI TIPE 2

Th2 merupakan salah satu komponen penting pada alergi makanan IgE-mediated. Setelah sensitisasi berkembang, sel Th2 menghasilkan IL-4, IL-5, dan IL-13. IL-4 dan IL-13 terutama berhubungan dengan respons IgE, sedangkan IL-5 memiliki peran penting dalam biologi eosinofil. [1,5]

IL-4 dan IL-13 mendorong class-switch recombination pada limfosit B sehingga sel tersebut menghasilkan IgE spesifik terhadap antigen makanan. IgE kemudian berikatan dengan FcεRI pada mast cell dan basofil.

Pada tahap ini individu telah mengalami sensitisasi. Namun, sensitisasi tidak sama dengan alergi klinis. Pasien dapat memiliki IgE spesifik atau skin prick test positif tetapi tetap tidak mengalami gejala ketika mengonsumsi makanan tersebut. [3]

IgE DAN PEMBENTUKAN SEL EFEKTOR

Pembentukan IgE spesifik merupakan tahap penting pada alergi IgE-mediated. Limfosit B yang memperoleh sinyal dari lingkungan Th2 dapat mengalami perubahan kelas antibodi dan menghasilkan IgE yang mengenali protein tertentu dari makanan. [1]

IgE kemudian berikatan dengan reseptor FcεRI pada mast cell dan basofil. Ikatan tersebut membuat sel efektor berada dalam keadaan tersensitisasi.

Pada paparan berikutnya, alergen dapat menghubungkan beberapa molekul IgE yang terikat pada FcεRI. Cross-linking ini memicu aktivasi mast cell dan basofil.

MAST CELL DAN BASOFIL

Mast cell merupakan salah satu sel efektor utama pada reaksi alergi akut. Aktivasi mast cell menghasilkan pelepasan histamin, tryptase, leukotrien, prostaglandin, platelet-activating factor, dan berbagai mediator lainnya. [1,5]

Histamin meningkatkan permeabilitas vaskular dan memengaruhi otot polos serta saraf sensorik. Efek tersebut dapat menghasilkan urtikaria, pruritus, flushing, angioedema, muntah, kram abdomen, wheezing, dan hipotensi.

Pada reaksi sistemik berat, pelepasan mediator dalam jumlah besar dan keterlibatan berbagai organ dapat menghasilkan anafilaksis. Beratnya reaksi tidak dapat diprediksi hanya berdasarkan kadar specific IgE. Respons sel efektor, jumlah antigen yang masuk, karakteristik organ target, serta faktor host turut menentukan fenotipe klinis.

EOSINOFIL DAN INFLAMASI JARINGAN

IL-5 merupakan mediator penting dalam perkembangan dan survival eosinofil. Eosinofil yang teraktivasi dapat melepaskan protein granula dan mediator inflamasi yang berpotensi menyebabkan kerusakan jaringan. [1,5]

Peran eosinofil sangat penting pada eosinophilic esophagitis. Penyakit ini merupakan gangguan inflamasi kronis esofagus dengan keterlibatan jalur imun tipe 2. Aktivasi epitel, produksi chemokines, infiltrasi eosinofil, dan remodeling jaringan berkontribusi terhadap gejala serta perubahan struktur esofagus.

Eosinophilic esophagitis tidak dapat disamakan dengan alergi makanan IgE-mediated klasik. Sebagian besar pasien tidak mengalami reaksi segera setelah konsumsi makanan. Diagnosis dan tata laksananya memiliki pendekatan khusus.

ALERGI MAKANAN NON-IgE-MEDIATED

Tidak semua penyakit akibat reaksi imun terhadap makanan melibatkan IgE. Pada penyakit non-IgE-mediated, mekanisme seluler dan inflamasi mukosa lebih dominan. [1]

Food protein-induced enterocolitis syndrome atau FPIES merupakan salah satu contoh penting. Gejala terutama berasal dari saluran cerna dan dapat berupa muntah berulang, diare, dehidrasi, serta pada episode berat hipotensi dan gangguan sistemik.

Food protein-induced allergic proctocolitis merupakan fenotipe lain yang terutama ditemukan pada bayi. Manifestasi khas berupa darah pada tinja pada bayi yang secara umum tampak sehat.

Karena mekanismenya tidak bergantung pada IgE spesifik, pemeriksaan SPT dan serum-specific IgE dapat tidak menunjukkan sensitisasi terhadap makanan pencetus. Hal ini menunjukkan bahwa hasil pemeriksaan IgE negatif tidak secara otomatis menyingkirkan seluruh bentuk penyakit imunologis akibat makanan.

MIKROBIOTA DAN SISTEM IMUN

Mikrobiota intestinal berinteraksi dengan epitel, sel dendritik, Treg, makrofag, dan berbagai metabolit. Interaksi tersebut dapat memengaruhi perkembangan toleransi oral. [2]

Metabolit mikroba, termasuk short-chain fatty acids, dapat memengaruhi fungsi epitel dan sistem imun. Perubahan komposisi mikrobiota atau dysbiosis telah dikaitkan dengan berbagai penyakit alergi.

Namun, hubungan antara dysbiosis dan alergi makanan belum dapat dianggap sebagai hubungan sebab-akibat sederhana. Diet eliminasi, penggunaan antibiotik, usia, penyakit penyerta, dan faktor lingkungan dapat mengubah mikrobiota. Karena itu, terapi berbasis mikrobiota masih memerlukan penelitian klinis lebih lanjut.

GENETIKA DAN EPIGENETIKA

Alergi makanan merupakan penyakit kompleks dengan kontribusi genetik yang bermakna. Namun, penyakit ini tidak mengikuti pola pewarisan Mendelian sederhana. Risiko klinis terbentuk melalui interaksi berbagai varian genetik dengan lingkungan. [7]

Arnau-Soler dan kolega dalam review besar mengenai genetika dan epigenetika alergi makanan melaporkan 16 varian yang mencapai genome-wide significance. Lokus tersebut mencakup wilayah yang berhubungan dengan fungsi sawar epitel dan regulasi imun, termasuk FLG, SERPINB7, HLA, IL4, dan C11orf30/LRRC32. [7]

Temuan tersebut memperkuat konsep bahwa alergi makanan merupakan hasil interaksi antara kerentanan biologis dan lingkungan. Namun, keberadaan varian risiko tidak dapat digunakan untuk menetapkan diagnosis alergi makanan pada seorang individu.

Epigenetika memberikan lapisan regulasi tambahan. Metilasi DNA dapat mengubah ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA. Review sistematis Safar dan kolega menemukan bukti perubahan epigenetik yang berhubungan dengan jalur Th1/Th2, fungsi Treg, maturasi sel dendritik, perkembangan sel B, dan integritas sawar. [8]

Namun, bukti epigenetik masih berkembang. Banyak studi memiliki ukuran sampel terbatas dan memerlukan replikasi pada populasi yang lebih besar dan beragam.

DUAL-ALLERGEN-EXPOSURE HYPOTHESIS

Dual-allergen-exposure hypothesis memberikan kerangka untuk memahami hubungan antara paparan kulit dan paparan oral. Paparan antigen melalui kulit yang mengalami inflamasi dapat memfasilitasi sensitisasi, sedangkan paparan oral pada kondisi yang tepat dapat mendukung toleransi. [4,6]

Konsep tersebut memperoleh dukungan kuat dari penelitian LEAP. Pada bayi dengan risiko tinggi alergi kacang tanah, konsumsi kacang tanah secara teratur sejak usia dini menurunkan risiko alergi kacang tanah dibandingkan strategi penghindaran. [9]

Temuan tersebut menjadi salah satu dasar perubahan paradigma pencegahan alergi makanan. Namun, pencegahan pada bayi yang belum mengalami alergi berbeda dengan pemberian makanan pencetus kepada pasien yang telah memiliki alergi terkonfirmasi.

LINGKUNGAN AWAL KEHIDUPAN

Periode prenatal dan awal kehidupan merupakan fase penting dalam perkembangan sistem imun. Nutrisi, mikrobiota, infeksi, penggunaan antibiotik, polusi, dermatitis atopik, paparan lingkungan, dan pola pemberian makanan dapat memengaruhi perkembangan respons imun.

Tidak ada satu faktor lingkungan yang dapat menjelaskan seluruh perkembangan alergi makanan. Interaksi berbagai faktor kemungkinan lebih penting daripada satu paparan tunggal.

DARI SENSITISASI MENUJU ALERGI KLINIS

Patogenesis alergi makanan dapat digambarkan sebagai rangkaian proses biologis. Predisposisi genetik dan lingkungan dapat memengaruhi fungsi epitel dan sistem imun. Perubahan tersebut dapat mengganggu toleransi dan mendukung sensitisasi. Pada alergi IgE-mediated, sensitisasi menghasilkan IgE spesifik yang berikatan dengan mast cell dan basofil. Paparan ulang kemudian mengaktifkan sel efektor dan menghasilkan gejala klinis.

Kerangka ini menjelaskan mengapa seseorang dapat memiliki serum-specific IgE positif tetapi tidak mengalami gejala setelah konsumsi makanan. Karena itu, pemeriksaan sensitisasi tidak boleh disamakan dengan diagnosis alergi klinis. [3]

Tabel. Komponen utama patogenesis dan patofisiologi alergi makanan

Komponen biologis	Fungsi utama	Mekanisme dalam alergi makanan	Konsekuensi klinis atau biologis
Sawar epitel	Membatasi penetrasi antigen dan mengatur komunikasi dengan sistem imun	Gangguan integritas epitel dapat meningkatkan akses antigen dan pelepasan sinyal bahaya	Mempermudah sensitisasi dan inflamasi
IL-25, IL-33, TSLP	Epithelial alarmins	Dilepaskan oleh epitel yang mengalami stres atau kerusakan dan mengaktifkan jalur imun tipe 2	Memulai atau memperkuat inflamasi tipe 2
Sel dendritik	Menangkap dan mempresentasikan antigen	Mengarahkan respons limfosit T menuju toleransi atau diferensiasi Th2 sesuai konteks lingkungan imun	Menentukan keseimbangan toleransi dan sensitisasi
Treg	Mempertahankan toleransi imun	Menghasilkan mediator regulator seperti IL-10 dan TGF-β serta menekan respons inflamasi terhadap antigen makanan	Toleransi oral terhadap makanan
Th2	Menghasilkan IL-4, IL-5, dan IL-13	Mengarahkan respons imun tipe 2 dan membantu aktivasi limfosit B serta eosinofil	Pembentukan IgE dan inflamasi tipe 2
Limfosit B	Menghasilkan antibodi	Mengalami class-switch recombination menuju IgE spesifik dengan pengaruh IL-4 dan IL-13	Terbentuknya sensitisasi IgE
IgE spesifik	Mengenali alergen makanan	Berikatan dengan FcεRI pada mast cell dan basofil	Mempersiapkan respons terhadap paparan ulang
Mast cell dan basofil	Sel efektor alergi	Cross-linking IgE memicu aktivasi dan degranulasi	Pelepasan histamin, tryptase, leukotrien, prostaglandin, dan mediator lain
Eosinofil	Memediasi inflamasi jaringan tipe 2	Direkrut dan diaktivasi terutama melalui jalur IL-5 dan chemokines	Inflamasi, kerusakan jaringan, dan remodeling
Mikrobiota intestinal	Mengatur lingkungan imun mukosa	Berinteraksi dengan epitel, Treg, sel dendritik, dan metabolit seperti short-chain fatty acids	Memengaruhi toleransi oral dan keseimbangan inflamasi
Genetik	Menentukan predisposisi biologis	Varian gen yang berhubungan dengan sawar epitel dan regulasi imun dapat memengaruhi kerentanan	Meningkatkan atau menurunkan predisposisi terhadap alergi
Epigenetik	Mengatur ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA	Metilasi DNA, modifikasi histon, dan mekanisme regulator lain dapat dipengaruhi lingkungan	Memodulasi ekspresi gen dan fenotipe penyakit
Paparan lingkungan	Memengaruhi perkembangan sistem imun	Diet, mikrobiota, polusi, infeksi, obat, dan paparan antigen dapat memengaruhi toleransi dan sensitisasi	Mengubah risiko dan perjalanan alergi
Toleransi oral	Mencegah respons imun patologis terhadap makanan	Koordinasi Treg, sel dendritik tolerogenik, IgA, epitel, dan mikrobiota	Mencegah terbentuknya alergi klinis
Paparan ulang alergen	Mengaktifkan sistem efektor yang telah tersensitisasi	Alergen menghubungkan IgE pada mast cell dan basofil	Timbul reaksi alergi klinis
Mediator inflamasi	Menimbulkan efek pada organ target	Histamin, leukotrien, prostaglandin, tryptase, dan platelet-activating factor memengaruhi pembuluh darah, bronkus, kulit, dan saluran cerna	Urtikaria, angioedema, muntah, wheezing, hipotensi, hingga anafilaksis

PATOFISIOLOGI BERDASARKAN ORGAN TARGET

Pada kulit, aktivasi mast cell menyebabkan pelepasan mediator yang menghasilkan urtikaria, pruritus, flushing, dan angioedema.

Pada saluran cerna, mediator alergi dapat meningkatkan motilitas dan sekresi serta memengaruhi permeabilitas vaskular. Manifestasinya dapat berupa mual, muntah, kram abdomen, dan diare.

Pada sistem respirasi, bronkokonstriksi dan edema mukosa dapat menyebabkan wheezing, batuk, sesak, dan suara serak.

Pada sistem kardiovaskular, vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular dapat menyebabkan hipotensi. Pada anafilaksis berat, kondisi tersebut dapat berkembang menjadi syok.

Anafilaksis merupakan manifestasi sistemik yang melibatkan berbagai mediator dan organ. Keparahan reaksi tidak dapat ditentukan hanya berdasarkan satu biomarker.

IMPLIKASI TERHADAP DIAGNOSIS

Pemahaman patogenesis memiliki konsekuensi langsung terhadap interpretasi pemeriksaan alergi. Diagnosis IgE-mediated food allergy dimulai dengan riwayat klinis yang terarah, kemudian pemeriksaan untuk mendeteksi sensitisasi IgE seperti serum-specific IgE dan skin prick test. Basophil activation test dapat dipertimbangkan apabila tersedia. [3]

Pemeriksaan tersebut menunjukkan sensitisasi. Hasil positif tidak selalu membuktikan alergi klinis.

Component-resolved diagnostics dapat memberikan informasi lebih spesifik mengenai molekul alergen yang dikenali IgE. Basophil activation test dapat memberikan informasi fungsional mengenai respons sel efektor. Namun, kedua pemeriksaan tersebut tetap harus ditafsirkan dalam konteks klinis. [3]

Apabila diagnosis masih tidak pasti, oral food challenge memiliki peran penting sebagai pemeriksaan rujukan dalam memastikan alergi makanan IgE-mediated. [3]

Pemeriksaan genetik dan epigenetik belum merupakan pemeriksaan rutin untuk memastikan diagnosis alergi makanan. Potensinya lebih besar untuk penelitian biomarker, stratifikasi risiko, prognosis, dan precision medicine.

IMPLIKASI TERHADAP PENCEGAHAN DAN TERAPI

Pemahaman patogenesis telah mengubah pendekatan terhadap alergi makanan. Pencegahan tidak lagi selalu identik dengan penghindaran antigen pada bayi. Bukti LEAP menunjukkan manfaat pengenalan kacang tanah secara dini pada bayi berisiko tinggi yang sesuai dengan kriteria penelitian. [9]

Pada pasien dengan alergi makanan yang sudah terkonfirmasi, tata laksana tetap mencakup penghindaran alergen yang sesuai, edukasi, rencana kegawatdaruratan, serta terapi anafilaksis dengan epinefrin bila diperlukan. Pedoman EAACI 2024 juga telah memasukkan pendekatan imunomodulator seperti omalizumab dan oral allergen-specific immunotherapy dalam konteks pasien yang sesuai. [10]

Perkembangan tersebut menunjukkan perubahan paradigma dari pengelolaan gejala menuju modifikasi risiko dan respons imun. Namun, imunoterapi tidak berarti pasien bebas mengonsumsi makanan pencetus tanpa batas. Terapi harus dilakukan berdasarkan diagnosis yang benar, seleksi pasien, protokol yang sesuai, dan pemantauan klinis.

PRECISION MEDICINE

Precision medicine pada alergi makanan membutuhkan kemampuan membedakan pasien berdasarkan mekanisme biologis. Biomarker ideal di masa depan diharapkan mampu membedakan sensitisasi dari alergi klinis, memprediksi persistensi penyakit, memperkirakan kemungkinan toleransi alami, menentukan risiko reaksi berat, dan memprediksi respons terhadap terapi.

Untuk mencapai tujuan tersebut, data klinis dapat dikombinasikan dengan specific IgE, component-resolved diagnostics, basophil activation, profil sel imun, genomik, epigenomik, metabolomik, dan mikrobiota.

Pendekatan multidimensional tersebut lebih sesuai dengan kompleksitas alergi makanan daripada penggunaan satu pemeriksaan tunggal.

THIS PAPER CONTRIBUTES TO THE LITERATURE

This paper contributes to the literature by integrating contemporary evidence on food allergy pathogenesis into a clinically oriented framework that connects failure of oral tolerance, epithelial signaling, innate and adaptive type 2 immunity, IgE production, mast cell and basophil activation, eosinophilic inflammation, microbiome-host interactions, and genetic and epigenetic susceptibility. The review emphasizes that food allergy should not be regarded as an IgE-only disorder but as a heterogeneous network disease in which different immunological pathways can produce distinct clinical phenotypes. It also distinguishes the epithelial barrier hypothesis from the assumption that gastrointestinal barrier dysfunction alone explains food sensitization, because oral tolerance involves multiple coordinated mechanisms involving dendritic cells, regulatory T cells, IgA, epithelial cells, and the intestinal microbiome. [2,4] The distinction between sensitization and clinical allergy is particularly important because skin prick testing and serum-specific IgE demonstrate immunological sensitization but do not independently establish clinical food allergy. [3] By linking upstream mechanisms of tolerance failure and sensitization with downstream effector pathways and emerging therapeutic targets, this review provides a framework for understanding current diagnostic limitations and the future development of biomarker-driven precision medicine. Genetic and epigenetic findings may ultimately contribute to risk stratification and disease phenotyping, but current evidence does not justify their routine use as diagnostic tests. [7,8]

KESIMPULAN

Patogenesis alergi makanan merupakan proses kompleks yang melibatkan interaksi antara toleransi oral, sawar epitel, sistem imun bawaan, sistem imun adaptif, mikrobiota, faktor genetik, epigenetik, dan lingkungan.

Pada alergi IgE-mediated, respons tipe 2 menghasilkan IL-4, IL-5, dan IL-13. IL-4 dan IL-13 mendukung pembentukan IgE spesifik, sedangkan IL-5 berperan penting dalam biologi eosinofil. IgE kemudian mengaktivasi mast cell dan basofil setelah paparan ulang terhadap alergen. Pelepasan mediator menghasilkan manifestasi klinis yang dapat berkembang menjadi anafilaksis.

Pada penyakit non-IgE-mediated, mekanisme seluler dan inflamasi jaringan lebih dominan. Karena itu, alergi makanan harus dipahami sebagai spektrum penyakit dengan mekanisme yang berbeda, bukan satu penyakit dengan satu jalur biologis.

Toleransi oral merupakan mekanisme penting yang mencegah respons patologis terhadap antigen makanan. Gangguan sawar epitel, epithelial alarmins, perubahan mikrobiota, predisposisi genetik, dan faktor epigenetik dapat mengubah keseimbangan antara toleransi dan sensitisasi.

Pemahaman patogenesis tersebut juga menjelaskan mengapa sensitisasi tidak sama dengan alergi klinis. Pemeriksaan skin prick test dan serum-specific IgE harus ditafsirkan bersama riwayat klinis. Bila diagnosis masih meragukan, oral food challenge memiliki peran penting dalam konfirmasi diagnosis. [3]

Masa depan penelitian alergi makanan bergerak menuju precision medicine dengan integrasi data klinis, imunologi, genomik, epigenomik, mikrobiota, dan biomarker fungsional. Namun, penerapan biomarker baru dalam praktik klinis membutuhkan validasi prospektif, replikasi pada populasi yang beragam, standardisasi metode, dan bukti bahwa pendekatan tersebut benar-benar meningkatkan hasil pasien.

DAFTAR PUSTAKA

Rizzi A, Gangemi S. Food Allergy: Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. J Clin Med. 2024;13(19):6010. doi:10.3390/jcm13196010. Tersedia di: https://www.mdpi.com/2077-0383/13/19/6010
Tordesillas L, Berin MC. Mechanisms of Oral Tolerance. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;55(2):107-117. doi:10.1007/s12016-018-8680-5. Tersedia di: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29488131/
Santos AF, Riggioni C, Agache I, et al. EAACI guidelines on the diagnosis of IgE-mediated food allergy. Allergy. 2023;78(12):3057-3076. doi:10.1111/all.15902. Tersedia di: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37815205/
Akdis CA. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions? Nat Rev Immunol. 2021;21:739-751. doi:10.1038/s41577-021-00538-7. Tersedia di: https://www.nature.com/articles/s41577-021-00538-7
Rizzi A, Lo Presti E, Chini R, Gammeri L, Inchingolo R, Lohmeyer FM, Nucera E, Gangemi S. Emerging Role of Alarmins in Food Allergy: An Update on Pathophysiological Insights, Potential Use as Disease Biomarkers, and Therapeutic Implications. J Clin Med. 2023;12(7):2699. doi:10.3390/jcm12072699. Tersedia di: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37048784/
Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, Santos AF, et al. Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy. N Engl J Med. 2015;372(9):803-813. doi:10.1056/NEJMoa1414850. Tersedia di: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1414850
Arnau-Soler A, Tremblay BL, Sun Y, Madore AM, Simard M, Kersten ETG, et al. Food Allergy Genetics and Epigenetics: A Review of Genome-Wide Association Studies. Allergy. 2025;80(1):106-131. doi:10.1111/all.16429. Tersedia di: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39698764/
Safar R, Oussalah A, Mayorga L, Vieths S, Barber D, Torres MJ, Guéant JL. Epigenome alterations in food allergy: A systematic review of candidate gene and epigenome-wide association studies. Clin Exp Allergy. 2023;53(3):259-275. doi:10.1111/cea.14277. Tersedia di: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36756739/
Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, Santos AF, et al. Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy. N Engl J Med. 2015;372(9):803-813. doi:10.1056/NEJMoa1414850. Tersedia di: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4416404/
Santos AF, Riggioni C, Agache I, et al. EAACI guidelines on the management of IgE-mediated food allergy. Allergy. 2025;80(1):14-36. doi:10.1111/all.16345. Tersedia di: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11724237/