AIHA PADA ANAK: KETIKA SISTEM IMUN MENGHANCURKAN SEL DARAH MERAH SENDIRI

AIHA PADA ANAK: KETIKA SISTEM IMUN MENGHANCURKAN SEL DARAH MERAH SENDIRI

Autoimmune hemolytic anemia atau AIHA merupakan anemia yang terjadi ketika sistem imun membentuk respons terhadap antigen pada permukaan eritrosit sehingga sel darah merah mengalami penghancuran lebih cepat daripada kemampuan sumsum tulang menggantinya. AIHA pada anak merupakan penyakit yang jarang, tetapi dapat menyebabkan anemia berat dan membutuhkan evaluasi serta terapi segera. Data pediatrik masih terbatas. Scoping review yang diterbitkan pada 2024 menemukan 43 studi yang memenuhi kriteria, tetapi tidak menemukan uji klinis acak terkontrol. Definisi diagnosis, pemeriksaan, klasifikasi, dan terapi juga masih bervariasi antarpenelitian. (PubMed)

Diagnosis AIHA membutuhkan bukti hemolisis dan bukti imunologis, terutama melalui direct antiglobulin test atau DAT. Namun, DAT positif saja tidak cukup untuk menetapkan diagnosis. Sebagian kecil pasien dengan AIHA dapat memiliki DAT negatif dengan metode standar. Sebaliknya, DAT dapat positif pada keadaan lain tanpa menunjukkan AIHA aktif. (ASH Publications)

Pada anak, AIHA dapat muncul sebagai penyakit primer atau berkaitan dengan infeksi, penyakit autoimun, imunodefisiensi, keganasan, obat, transplantasi, atau sindrom Evans. Bentuk warm AIHA merupakan bentuk yang paling sering dibahas dan umumnya berkaitan dengan autoantibodi IgG. Cold AIHA melibatkan antibodi yang lebih aktif pada suhu rendah. Terapi ditentukan berdasarkan beratnya hemolisis, kondisi klinis, penyebab dasar, dan respons terhadap terapi sebelumnya.

Kata kunci: autoimmune hemolytic anemia, AIHA, anak, anemia hemolitik, direct antiglobulin test, Coombs test, hemolisis, autoantibodi.

PENDAHULUAN

Anemia pada anak memiliki banyak penyebab. Kekurangan zat besi, infeksi, perdarahan, kelainan hemoglobin, gangguan sumsum tulang, dan berbagai penyakit kronis merupakan penyebab yang jauh lebih sering dijumpai dibandingkan AIHA.
AIHA berada pada kelompok yang berbeda. Masalah utamanya bukan sekadar produksi sel darah merah yang kurang. Sel darah merah justru dihancurkan terlalu cepat karena respons imun.
Sistem imun yang seharusnya melindungi tubuh mengenali antigen eritrosit sebagai sasaran. Antibodi dapat menempel pada permukaan eritrosit. Sistem komplemen dapat ikut teraktivasi. Makrofag kemudian mengambil dan menghancurkan sel darah merah, terutama di limpa dan organ retikuloendotelial.
Pada keadaan berat, proses tersebut dapat berlangsung lebih cepat daripada kemampuan sumsum tulang meningkatkan produksi eritrosit. Akibatnya hemoglobin turun dan anak dapat mengalami gejala anemia yang nyata.
AIHA pada anak jarang. Scoping review pediatrik yang dipublikasikan pada 2024 memperkirakan insidensi yang dilaporkan sekitar 0,2 per satu juta anak dan menekankan bahwa data epidemiologi kemungkinan masih memiliki keterbatasan. (PubMed)

PATOFISIOLOGI

Masalah dimulai dari hilangnya toleransi imun terhadap eritrosit.
Pada keadaan normal, sistem imun tidak menyerang sel darah merah milik tubuh sendiri. Pada AIHA, sel B menghasilkan autoantibodi terhadap antigen eritrosit.
Autoantibodi tersebut dapat berupa IgG atau IgM, bergantung pada tipe AIHA.
Pada warm AIHA, autoantibodi umumnya berupa IgG yang bereaksi pada suhu tubuh. Eritrosit yang dilapisi IgG kemudian dikenali oleh reseptor Fc pada makrofag. Proses fagositosis terutama berlangsung di limpa. Komplemen juga dapat berperan. (ASH Publications)
Pada cold AIHA, antibodi terutama bereaksi pada suhu yang lebih rendah. IgM dapat mengaktifkan komplemen sehingga C3 menempel pada permukaan eritrosit. Ketika darah kembali ke suhu tubuh, aktivasi komplemen dan proses clearance eritrosit dapat tetap berlanjut.
Dengan demikian, istilah “hemolisis autoimun” mencakup beberapa mekanisme yang berbeda.

PERAN SEL B DAN SEL T

Sel B merupakan sumber utama autoantibodi.
Namun, AIHA tidak hanya merupakan penyakit sel B. Regulasi sel T, makrofag, sitokin, dan sistem komplemen juga berperan.
Pada warm AIHA, respons seluler terhadap eritrosit dapat melibatkan makrofag dan sel efektor lain melalui antibody-dependent cellular cytotoxicity. Ketidakseimbangan regulatory T cells dan sitokin juga diduga berkontribusi terhadap proses penyakit. (ASH Publications)
Karena itu, AIHA lebih tepat dipahami sebagai gangguan regulasi imun yang menyebabkan penghancuran eritrosit, bukan sekadar “antibodi positif”.

JENIS AIHA

Secara klinis, AIHA dapat dibagi berdasarkan karakteristik antibodi.

Jenis	Antibodi dominan	Karakteristik	Lokasi atau mekanisme hemolisis
Warm AIHA	Umumnya IgG	Bereaksi pada suhu tubuh	Terutama ekstravaskular, terutama limpa
Cold AIHA	Umumnya IgM	Lebih aktif pada suhu rendah	Aktivasi komplemen dan clearance eritrosit
Mixed AIHA	IgG dan antibodi dingin	Memiliki karakteristik warm dan cold	Kombinasi mekanisme
Paroxysmal cold hemoglobinuria	Donath-Landsteiner, biasanya IgG biphasic	Hemolisis setelah paparan dingin	Dapat menyebabkan hemolisis intravaskular
DAT-negative AIHA	Autoantibodi tidak terdeteksi dengan metode standar	Jarang	Diagnosis memerlukan korelasi klinis dan pemeriksaan lebih sensitif

Warm AIHA merupakan bentuk yang paling sering pada AIHA secara keseluruhan. Literatur ASH menyebutkan sekitar 60 sampai 70% AIHA sebagai warm AIHA. (ASH Publications)

GEJALA KLINIS

Gejala utama berasal dari anemia dan hemolisis.
Anak dapat tampak pucat, lemah, mudah lelah, mengantuk, berdebar, atau mengalami penurunan toleransi aktivitas.
Bila hemolisis cukup cepat, dapat muncul ikterus karena peningkatan bilirubin indirek. Urin dapat menjadi lebih gelap pada kondisi tertentu.

Gejala yang perlu diperhatikan meliputi:

• Pucat.
• Lemah dan mudah lelah.
• Takikardia.
• Sesak atau napas cepat pada anemia berat.
• Ikterus.
• Urin gelap.
• Nyeri perut atau punggung pada sebagian pasien.
• Splenomegali.
• Penurunan kemampuan aktivitas.

Pada hemolisis berat, anak dapat mengalami kondisi yang memerlukan penanganan segera.

TANDA HEMOLISIS

Anemia saja belum membuktikan AIHA.

Dokter perlu mencari bukti bahwa sel darah merah benar-benar sedang dihancurkan.

Pemeriksaan yang membantu antara lain:
Hemoglobin menurun.
Retikulosit meningkat sebagai respons sumsum tulang.
Bilirubin indirek meningkat.
LDH meningkat.
Haptoglobin menurun.
Apusan darah tepi dapat memberikan informasi tambahan.
Urinalisis dapat membantu melihat hemoglobinuria atau temuan lain sesuai keadaan klinis.
Kombinasi temuan tersebut memberikan bukti bahwa anemia disertai hemolisis.

DIAGNOSIS

Diagnosis AIHA harus menggabungkan tiga hal utama.

Pertama, terdapat anemia.
Kedua, terdapat bukti hemolisis.
Ketiga, terdapat bukti mekanisme imun yang mendukung.

Direct antiglobulin test atau DAT, yang sering disebut direct Coombs test, menjadi pemeriksaan penting dalam proses tersebut.

DAT mendeteksi imunoglobulin dan atau komponen komplemen yang melekat pada permukaan eritrosit.

Pada warm AIHA, DAT umumnya menunjukkan IgG dengan atau tanpa C3. Pada cold AIHA, C3 dapat lebih dominan. (ASH Publications)

Namun, ada prinsip penting.

DAT positif tidak sama dengan AIHA.
Diagnosis AIHA membutuhkan bukti hemolisis dan konteks klinis yang sesuai. DAT juga dapat tetap positif pada pasien yang sudah mengalami remisi. Selain itu, transfusi sebelumnya, IVIG, obat tertentu, dan kondisi lain dapat memengaruhi hasil DAT. (ASH Publications)

DAT NEGATIF BUKAN BERARTI AIHA MUSTAHIL

Sekitar 5 sampai 10% pasien dengan bukti klinis AIHA dapat memiliki DAT negatif menggunakan metode standar. Pemeriksaan dengan metode yang lebih sensitif dapat membantu pada kasus tertentu. (ASH Publications)

Karena itu, dokter perlu menghindari dua kesalahan.

Kesalahan pertama adalah mendiagnosis AIHA hanya karena DAT positif.
Kesalahan kedua adalah menyingkirkan AIHA hanya karena DAT standar negatif.

Keduanya dapat menghasilkan diagnosis yang keliru.

ALGORITME DIAGNOSIS SEDERHANA

Anemia

↓

Apakah terdapat bukti hemolisis?

↓

Retikulosit, bilirubin, LDH, haptoglobin, apusan darah

↓

Jika terdapat hemolisis

↓

Lakukan DAT

↓

DAT IgG positif

↓

Pertimbangkan warm AIHA

DAT C3 positif dengan karakteristik antibodi dingin

↓

Pertimbangkan cold AIHA

DAT IgG + C3 dengan karakteristik campuran

↓

Pertimbangkan mixed AIHA

Hemolisis kuat tetapi DAT negatif

↓

Pertimbangkan DAT dengan metode lebih sensitif dan diagnosis banding hemolisis lain

DIAGNOSIS BANDING

Tidak semua anemia hemolitik adalah AIHA.

Diagnosis banding mencakup:

Kondisi	Petunjuk utama
AIHA	Hemolisis + bukti imunologis, terutama DAT
Hereditary spherocytosis	Sferosit, riwayat keluarga, hemolisis kronis, DAT biasanya negatif
Defisiensi G6PD	Hemolisis setelah pemicu oksidatif tertentu
Thalassemia	Mikrositosis dan kelainan hemoglobin
Sickle cell disease	Kelainan hemoglobin dan hemolisis kronis
HUS/TTP	Trombositopenia, schistocyte, gangguan organ
DIC	Koagulopati dan hemolisis mikroangiopatik
Malaria	Riwayat paparan dan parasit pada darah
PNH	Hemolisis dan kelainan klonal sel darah tertentu
Hemolisis akibat obat	Hubungan temporal dengan obat tertentu

PERLU MENCARI PENYEBAB SEKUNDER

AIHA dapat bersifat primer, ketika tidak ditemukan penyakit dasar yang jelas, atau sekunder terhadap kondisi lain.

Pada anak, evaluasi penyebab sekunder penting.

Beberapa kondisi yang dapat berkaitan dengan AIHA meliputi:

• Penyakit autoimun.
• Infeksi.
• Imunodefisiensi.
• Keganasan hematologi atau limfoproliferatif.
• Transplantasi.
• Obat tertentu.
• Kelainan imunologis tertentu.

AIHA juga dapat menjadi bagian dari Evans syndrome, yaitu kombinasi AIHA dengan immune thrombocytopenia dan atau immune neutropenia yang terjadi secara bersamaan atau berurutan. Karena itu, diagnosis AIHA seharusnya tidak berhenti pada kalimat “Coombs positif”.

Pertanyaan berikutnya adalah:

Mengapa anak mengalami hemolisis autoimun?

PEMERIKSAAN YANG DAPAT DIPERTIMBANGKAN

Pemeriksaan disesuaikan dengan usia, gejala, perjalanan penyakit, dan kecurigaan penyebab sekunder.

Pemeriksaan	Tujuan
Darah lengkap	Menilai Hb, leukosit, trombosit
Retikulosit	Menilai respons sumsum tulang
Bilirubin total dan indirek	Mendukung bukti hemolisis
LDH	Marker kerusakan sel dan hemolisis
Haptoglobin	Dapat menurun pada hemolisis
Apusan darah tepi	Melihat sferosit, aglutinasi, schistocyte dan kelainan lain
DAT	Mendeteksi IgG dan atau komplemen pada eritrosit
Antibody screening/IAT	Membantu evaluasi antibodi eritrosit
Pemeriksaan fungsi ginjal	Menilai dampak hemolisis dan penyakit terkait
Pemeriksaan infeksi	Berdasarkan kecurigaan klinis
Pemeriksaan imunologi	Berdasarkan dugaan penyakit autoimun atau imunodefisiensi
Evaluasi sumsum tulang	Hanya pada indikasi tertentu

AIHA PADA ANAK: APA YANG KITA KETAHUI?

Literatur pediatrik masih jauh lebih terbatas dibandingkan literatur dewasa.
Scoping review yang diterbitkan di European Journal of Haematology pada 2024 menemukan 43 studi yang memenuhi kriteria. Sebagian besar merupakan studi kohort retrospektif. Tidak ditemukan randomized controlled trial. Definisi diagnosis, pemeriksaan, dan terapi sangat bervariasi. (PubMed)
Temuan ini penting.
Banyak keputusan terapi pada anak masih berasal dari pengalaman klinis, studi observasional, konsensus, dan extrapolasi dari data dewasa.
Artinya, dokter perlu berhati-hati ketika menerapkan angka keberhasilan terapi dewasa langsung kepada anak.

TERAPI

Tujuan terapi adalah menghentikan atau mengendalikan hemolisis, mempertahankan kadar hemoglobin yang aman, mengatasi penyebab dasar, dan mengurangi efek samping terapi.

Tidak semua pasien memerlukan pendekatan yang sama.
Pada anak dengan anemia berat atau gejala berat, stabilisasi dan penanganan segera menjadi prioritas.
Pada warm AIHA, kortikosteroid secara umum menjadi terapi awal yang paling sering digunakan. Literatur pediatrik menunjukkan steroid sebagai salah satu terapi lini pertama yang paling sering dilaporkan, dengan IVIG digunakan pada sebagian pasien, terutama berdasarkan kondisi klinis dan protokol pusat. (PubMed)
Jika respons tidak memadai atau penyakit mengalami relaps, terapi berikutnya dapat dipertimbangkan oleh hematolog anak. Rituximab merupakan salah satu terapi yang paling sering dilaporkan sebagai terapi lini berikutnya. Cyclosporine dan terapi imunomodulator lain juga dilaporkan dalam literatur pediatrik. (PubMed)

TRANSFUSI DARAH

Transfusi pada AIHA dapat menimbulkan tantangan karena adanya autoantibodi yang dapat mengganggu pemeriksaan kompatibilitas.
Namun, kebutuhan transfusi tidak boleh ditunda ketika anemia berat mengancam kondisi klinis.
Keputusan transfusi mempertimbangkan kadar hemoglobin, gejala, kecepatan hemolisis, kondisi kardiopulmoner, dan kondisi klinis anak.

Proses pemilihan darah harus melibatkan dokter hematologi dan layanan transfusi atau bank darah.

TERAPI LINI KEDUA

Pada AIHA yang tidak merespons steroid atau mengalami ketergantungan steroid, pilihan terapi berikutnya harus disesuaikan dengan kondisi anak.
Rituximab menjadi salah satu terapi yang paling sering digunakan.
Obat ini menargetkan CD20 pada sel B dan mengurangi populasi sel B yang menghasilkan autoantibodi.
Pada kasus tertentu, immunosuppressive agents lain dapat digunakan.
Splenektomi pernah menjadi salah satu terapi penting pada warm AIHA. Namun, pada anak, keputusan tersebut membutuhkan pertimbangan yang lebih ketat karena risiko infeksi jangka panjang dan trombosis. Konsensus pediatrik AIEOP menempatkan splenektomi sebagai pilihan yang perlu dipertimbangkan secara selektif. (PubMed Central (PMC))

AIHA DAN INFEKSI

Infeksi dapat menjadi pemicu hemolisis imun pada sebagian anak.
Salah satu bentuk yang penting dalam pediatri adalah paroxysmal cold hemoglobinuria atau PCH, yang sering dikaitkan dengan episode infeksi pada anak.
PCH memiliki mekanisme antibodi yang berbeda dari warm AIHA. Antibodi Donath-Landsteiner dapat mengikat eritrosit pada suhu rendah dan memicu hemolisis ketika darah kembali ke suhu tubuh.
Karena itu, seorang anak yang tiba-tiba mengalami anemia hemolitik setelah infeksi memerlukan evaluasi tipe AIHA, bukan sekadar pemeriksaan DAT standar.

AIHA DAN PENYAKIT AUTOIMUN LAIN

AIHA dapat berdiri sendiri atau muncul bersama penyakit autoimun.
Hubungan ini penting terutama ketika anak mengalami gejala multisistem.
Misalnya, anemia hemolitik bersama trombositopenia dapat mengarah pada pertimbangan Evans syndrome.
Anemia hemolitik bersama ruam, artritis, kelainan ginjal, atau kelainan imunologis dapat memerlukan evaluasi systemic lupus erythematosus.
Dengan demikian, diagnosis AIHA dapat menjadi pintu masuk untuk menemukan penyakit sistemik yang mendasarinya.

AIHA DAN IMUNODEFISIENSI

Pada anak, hubungan AIHA dengan imunodefisiensi juga penting.
Imunodefisiensi primer tertentu dapat disertai manifestasi autoimun. Anak dengan AIHA yang berulang, sulit diterapi, atau disertai infeksi berulang dan kelainan imunologis lain dapat memerlukan evaluasi imunologi.
Ini menunjukkan bahwa imunodefisiensi dan autoimunitas tidak selalu merupakan dua dunia yang terpisah.
Keduanya dapat muncul akibat gangguan regulasi sistem imun.

PROGNOSIS

Perjalanan AIHA sangat bervariasi.
Sebagian anak dapat mengalami satu episode dan kemudian masuk remisi.
Sebagian mengalami relaps.
Sebagian lainnya mengalami penyakit kronis atau sulit dikendalikan.
Prognosis dipengaruhi oleh tipe AIHA, penyebab dasar, berat hemolisis, respons terhadap terapi, adanya penyakit imunologis lain, serta keterlibatan organ.
Karena bukti pediatrik masih terbatas, angka prognosis harus ditafsirkan hati-hati. Scoping review 2024 secara khusus menyoroti kurangnya studi prospektif dan perlunya definisi serta klasifikasi AIHA anak yang lebih seragam. (PubMed)

TABEL RINGKAS AIHA PADA ANAK

Aspek	Inti informasi
Penyakit	Penghancuran eritrosit akibat respons imun
Usia	Dapat terjadi pada anak, tetapi jarang
Mekanisme	Autoantibodi, komplemen, makrofag dan regulasi sel imun
Bentuk utama	Warm, cold, mixed, dan PCH
Gejala	Pucat, lemah, ikterus, urin gelap, takikardia
Bukti hemolisis	Retikulositosis, bilirubin indirek meningkat, LDH meningkat, haptoglobin menurun
Pemeriksaan kunci	DAT atau direct Coombs
Kesalahan penting	DAT positif tidak otomatis berarti AIHA
DAT negatif	Tidak sepenuhnya menyingkirkan AIHA
Penyebab sekunder	Infeksi, autoimun, imunodefisiensi, keganasan, obat dan kondisi lain
Terapi awal	Umumnya kortikosteroid pada warm AIHA yang membutuhkan terapi
Terapi berikutnya	Rituximab atau imunosupresan tertentu pada kasus terpilih
Bukti pediatrik	Terbatas, mayoritas studi observasional
Spesialis terkait	Hematologi anak, imunologi atau reumatologi sesuai penyebab

PESAN KLINIS

AIHA bukan sekadar “Hb rendah”.
Ada tiga pertanyaan yang harus dijawab.
1. Apakah anak mengalami anemia?
2. Apakah anemia tersebut disebabkan hemolisis?
3. Apakah hemolisis tersebut memiliki mekanisme imun?
DAT membantu menjawab pertanyaan ketiga. Namun, DAT tidak boleh berdiri sendiri.
Diagnosis yang kuat muncul ketika gejala, anemia, bukti hemolisis, pemeriksaan apusan, DAT, dan konteks penyakit saling mendukung.

KESIMPULAN

Autoimmune hemolytic anemia pada anak merupakan penyakit langka tetapi penting. Sistem imun menghasilkan respons terhadap eritrosit sehingga sel darah merah dihancurkan lebih cepat daripada kemampuan tubuh menggantinya.
Warm AIHA merupakan bentuk yang paling sering dibahas dan umumnya melibatkan IgG. Cold AIHA melibatkan mekanisme yang berbeda, terutama aktivasi komplemen. PCH memiliki mekanisme khas dengan antibodi Donath-Landsteiner.
Diagnosis membutuhkan bukti anemia, bukti hemolisis, dan bukti imunologis. DAT merupakan pemeriksaan utama, tetapi DAT positif tidak cukup untuk menetapkan diagnosis. Sebaliknya, DAT negatif dengan metode standar tidak sepenuhnya menyingkirkan AIHA. (ASH Publications)
Pada anak, kualitas bukti penelitian masih terbatas. Review pediatrik terbaru menunjukkan belum adanya uji klinis acak terkontrol yang memadai dan masih terdapat variasi besar dalam definisi serta terapi. Karena itu, evaluasi dan terapi sebaiknya dilakukan oleh tim yang memiliki pengalaman dalam hematologi anak.

REFERENSI UTAMA

Jäger U, Barcellini W, Broome CM, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Reviews. Referensi konsensus yang menjadi dasar banyak pendekatan AIHA.
Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. British Journal of Haematology. Referensi penting mengenai diagnosis dan tata laksana AIHA.
Barcellini W, Fattizzo B. How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2021;137:1283-1294. (ASH Publications)
Kuter DJ. Warm autoimmune hemolytic anemia and the best treatment strategies. Hematology American Society of Hematology Education Program. 2022;2022:105-113. (ASH Publications)
Childhood autoimmune hemolytic anemia: a scoping review. European Journal of Haematology. 2024;113(3):273-282. doi:10.1111/ejh.14253. PMID 38894537. (PubMed)
AIEOP Red Cell Study Group. Diagnosis and management of newly diagnosed childhood autoimmune haemolytic anaemia. Recommendations from the Red Cell Study Group of the Paediatric Haemato-Oncology Italian Association. (PubMed Central (PMC))
AIEOP Red Cell Working Group. Second-line therapy in paediatric warm autoimmune haemolytic anaemia. Guidelines from the Associazione Italiana Onco-Ematologia Pediatrica. (PubMed Central (PMC))
Petz LD, Garratty G. Immune Hemolytic Anemias. Referensi klasik mengenai mekanisme imun dan pemeriksaan serologi hemolisis.