PERAN INFLAMASI DALAM PENYAKIT AUTOIMUN: DARI GANGGUAN TOLERANSI IMUN HINGGA TARGET TERAPI

PERAN INFLAMASI DALAM PENYAKIT AUTOIMUN: DARI GANGGUAN TOLERANSI IMUN HINGGA TARGET TERAPI

Penyakit autoimun merupakan kelompok gangguan imun yang terjadi ketika sistem kekebalan kehilangan toleransi terhadap antigen tubuh sendiri. Proses tersebut tidak hanya melibatkan autoreaktivitas sel T dan sel B, tetapi juga jaringan inflamasi yang dapat mempertahankan dan memperluas kerusakan jaringan. Inflamasi menjadi salah satu mekanisme penting dalam perjalanan berbagai penyakit autoimun melalui interaksi antara imunitas bawaan dan imunitas adaptif. Makrofag, neutrofil, sel dendritik, sel T, sel B, sitokin, kemokin dan inflammasom dapat membentuk jaringan respons yang mempertahankan peradangan. Xiang dan kolega dalam Frontiers in Immunology tahun 2023 menempatkan mediator inflamasi sebagai salah satu target penting dalam pengembangan terapi penyakit autoimun. Namun, pola inflamasi tidak sama pada seluruh penyakit. Jalur yang dominan pada rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, Sjögren syndrome, ankylosing spondylitis, autoimmune hepatitis dan inflammatory bowel disease memiliki karakteristik yang berbeda. Pemahaman mengenai hubungan antara autoreaktivitas dan inflamasi membuka peluang terapi yang semakin terarah, termasuk penghambatan sitokin, jalur pensinyalan tertentu dan molekul inflamasi. Pada anak, penerapan konsep tersebut tetap harus mempertimbangkan karakteristik perkembangan sistem imun, diagnosis spesifik penyakit dan bukti keamanan serta efektivitas terapi pada populasi pediatrik.

Sistem imun mempunyai kemampuan luar biasa untuk membedakan jaringan tubuh sendiri dari berbagai ancaman dari luar. Kemampuan tersebut disebut toleransi imun. Ketika toleransi terganggu, sistem imun dapat mengenali komponen tubuh sendiri sebagai target dan menghasilkan respons imun yang merusak.
Namun, penyakit autoimun tidak berhenti pada munculnya autoreaktivitas.
Setelah respons terhadap antigen diri terbentuk, berbagai jalur inflamasi dapat ikut mempertahankan proses penyakit. Sel imun bawaan dan adaptif saling berkomunikasi melalui sitokin, kemokin, mediator lipid dan berbagai molekul inflamasi. Interaksi tersebut dapat menyebabkan inflamasi kronis dan kerusakan jaringan.
Xiang dan kolega menjelaskan bahwa inflamasi merupakan komponen penting dalam patogenesis berbagai penyakit autoimun. Mediator inflamasi dapat memengaruhi sel imun bawaan seperti makrofag dan sel imun adaptif seperti sel T dan sel B. Interaksi tersebut kemudian dapat memperkuat respons autoimun. (PubMed)
Dengan demikian, penyakit autoimun dapat dipahami sebagai proses yang melibatkan dua komponen yang saling berhubungan. Komponen pertama adalah hilangnya toleransi terhadap antigen diri. Komponen kedua adalah respons inflamasi yang mempertahankan dan memperluas kerusakan jaringan.

Toleransi Imun dan Awal Mula Autoimunitas

Toleransi terhadap Antigen Diri

Dalam keadaan normal, tubuh memiliki mekanisme untuk mencegah limfosit menyerang jaringan sendiri. Sel T dan sel B yang memiliki kemampuan mengenali antigen diri dikendalikan melalui mekanisme toleransi sentral dan perifer.
Toleransi sentral berlangsung selama perkembangan limfosit. Sel yang sangat reaktif terhadap antigen diri dapat dieliminasi atau mengalami mekanisme pengendalian tertentu.
Toleransi perifer kemudian menjaga agar limfosit autoreaktif yang masih berada di jaringan tidak berkembang menjadi respons patologis.
Regulatory T cells atau Treg merupakan salah satu komponen penting dalam pengendalian tersebut. Gangguan keseimbangan antara sel efektor dan mekanisme regulasi dapat menciptakan kondisi yang mendukung autoimunitas.

Ketika Sistem Imun Kehilangan Kendali

Autoimunitas dapat muncul ketika antigen diri dikenali oleh sistem imun dalam konteks yang mendukung aktivasi.
Sel penyaji antigen dapat memproses antigen dan menyajikannya kepada sel T. Aktivasi sel T kemudian dapat membantu aktivasi sel B.
Sel B yang teraktivasi dapat berkembang menjadi sel plasma dan menghasilkan autoantibodi.
Pada saat yang sama, sel T dan sel imun bawaan dapat menghasilkan mediator yang mempertahankan lingkungan inflamasi.
Proses tersebut membentuk lingkaran yang dapat memperkuat penyakit.

Inflamasi sebagai Penghubung antara Autoimunitas dan Kerusakan Jaringan

Inflamasi pada awalnya merupakan mekanisme pertahanan.
Ketika jaringan mengalami infeksi atau cedera, sistem imun bawaan mengaktifkan respons untuk menghilangkan penyebab kerusakan dan memulai proses pemulihan.
Masalah muncul ketika respons tersebut berlangsung terus-menerus tanpa penyelesaian yang memadai.
Pada penyakit autoimun, inflamasi dapat menjadi bagian dari proses patologis yang berlangsung kronis. Sel imun terus diaktifkan, mediator inflamasi terus diproduksi dan jaringan target terus menerima rangsangan yang dapat menyebabkan kerusakan.
Xiang dan kolega menggambarkan hubungan tersebut pada berbagai penyakit autoimun. Jalur inflamasi yang terlibat berbeda-beda, tetapi secara umum melibatkan komunikasi antara sel imun bawaan, sel T, sel B dan mediator inflamasi. (PubMed)

Sel Imun Bawaan dalam Inflamasi Autoimun

Makrofag

Makrofag merupakan salah satu komponen penting sistem imun bawaan.
Dalam lingkungan inflamasi, makrofag dapat menghasilkan berbagai mediator proinflamasi. Mediator tersebut dapat memengaruhi sel lain dan mempertahankan respons inflamasi.
Pada rheumatoid arthritis, misalnya, aktivasi makrofag berhubungan dengan produksi mediator inflamasi yang berkontribusi terhadap kerusakan jaringan sendi.
Makrofag juga dapat berinteraksi dengan antibodi dan kompleks imun sehingga memperkuat respons inflamasi.

Neutrofil

Neutrofil merupakan sel pertahanan yang penting terhadap infeksi, tetapi aktivitasnya juga dapat berkontribusi terhadap penyakit autoimun tertentu.
Pada systemic lupus erythematosus, salah satu mekanisme yang mendapat perhatian adalah NETosis.
NETosis merupakan proses ketika neutrofil melepaskan neutrophil extracellular traps atau NETs. Materi tersebut mengandung komponen sel yang dapat menjadi sumber antigen dan berinteraksi dengan sistem imun.
Review Xiang dan kolega menjelaskan bahwa NETosis dapat berhubungan dengan aktivasi sel dendritik plasmacytoid dan produksi interferon tipe I dalam patogenesis lupus. (PubMed)
Sel T dan Sel B dalam Lingkaran Inflamasi

Sel T

Sel T merupakan pengatur penting respons imun adaptif.
Dalam penyakit autoimun, diferensiasi subpopulasi sel T tertentu dapat mendorong inflamasi. Salah satu contoh yang banyak dipelajari adalah jalur Th17.
Sel Th17 menghasilkan mediator seperti IL-17 yang dapat berperan dalam mempertahankan inflamasi pada penyakit tertentu.
Namun, tidak semua sel T bersifat proinflamasi.
Treg mempunyai fungsi penting dalam mempertahankan toleransi dan membatasi respons imun.
Dengan demikian, keseimbangan antara sel T efektor dan Treg menjadi salah satu bagian penting dalam memahami autoimunitas.

Sel B

Sel B mempunyai peran lebih luas daripada sekadar menghasilkan antibodi.
Sel B dapat menjadi antigen-presenting cell, berinteraksi dengan sel T dan menghasilkan autoantibodi.
Autoantibodi dapat membentuk kompleks imun yang kemudian mengaktifkan sel imun dan mediator inflamasi.
Pada penyakit tertentu, proses tersebut membentuk siklus:
Autoantigen → aktivasi sel B → autoantibodi → kompleks imun → aktivasi sel imun → inflamasi → kerusakan jaringan → pelepasan antigen baru.
Siklus tersebut dapat memperluas respons autoimun.

Sitokin sebagai Bahasa Komunikasi Inflamasi

Sitokin dapat dianggap sebagai salah satu bahasa komunikasi sistem imun.
Sel imun menggunakan sitokin untuk mengatur aktivasi, migrasi, diferensiasi dan fungsi sel lain.
Dalam kondisi normal, produksi sitokin dikendalikan secara ketat.
Pada penyakit autoimun, beberapa jalur sitokin dapat mengalami aktivasi yang berlebihan atau berlangsung terlalu lama.
Beberapa jalur yang banyak dipelajari mencakup TNF, IL-1, IL-6, IL-17, IL-23 dan interferon tipe I.
Namun, setiap penyakit mempunyai profil sitokin yang berbeda.
Karena itu, keberhasilan menargetkan satu sitokin pada suatu penyakit tidak berarti jalur tersebut menjadi penyebab tunggal seluruh penyakit autoimun.

Inflammasom dan Respons Inflamasi

Inflammasom merupakan kompleks protein intraseluler yang berperan dalam pengenalan sinyal bahaya dan aktivasi respons inflamasi.
Salah satu inflammasom yang paling banyak diteliti adalah NLRP3 inflammasome.
Aktivasi inflammasom dapat berhubungan dengan produksi mediator inflamasi dan proses inflamasi jaringan.
Dalam penyakit autoimun dan penyakit inflamasi kronis, inflammasom menjadi salah satu jalur yang sedang diteliti sebagai target terapi.
Review Xiang dan kolega membahas keterlibatan inflammasom dalam sejumlah penyakit autoimun, termasuk Sjögren syndrome. (PubMed)

Inflamasi pada Berbagai Penyakit Autoimun

Rheumatoid Arthritis
- Pada rheumatoid arthritis, antigen-presenting cells dapat mengaktivasi sel T dan sel B. Sel B menghasilkan autoantibodi, sedangkan sel T dan makrofag berkontribusi terhadap lingkungan inflamasi.
- Makrofag yang teraktivasi menghasilkan mediator inflamasi yang dapat mempertahankan peradangan sinovium dan berkontribusi terhadap kerusakan sendi.
- Jalur inflamasi karena itu menjadi salah satu sasaran penting terapi rheumatoid arthritis.
Systemic Lupus Erythematosus
- Systemic lupus erythematosus mempunyai mekanisme yang lebih kompleks.
- Autoantibodi dan kompleks imun berperan penting dalam penyakit ini.
- Kematian sel dan proses NETosis dapat meningkatkan ketersediaan material nuklear yang kemudian dikenali oleh sistem imun.
- Aktivasi plasmacytoid dendritic cells dapat meningkatkan produksi interferon tipe I. Interferon tersebut kemudian memengaruhi imunitas bawaan dan adaptif.
- Terbentuklah lingkungan imun yang mendukung keberlanjutan autoimunitas dan inflamasi. (PubMed)
Systemic Sclerosis
- Systemic sclerosis menunjukkan hubungan erat antara imun, inflamasi, gangguan vaskular dan fibrosis.
- Respons inflamasi dapat mengaktifkan fibroblas.
- Fibroblas kemudian menghasilkan komponen extracellular matrix secara berlebihan sehingga terjadi fibrosis.
- Dengan demikian, inflamasi tidak hanya menyebabkan gejala sementara. Pada penyakit tertentu, inflamasi dapat mengubah struktur jaringan secara permanen.
Sjögren Syndrome
- Pada Sjögren syndrome, inflamasi terutama mengenai jaringan eksokrin seperti kelenjar lakrimal dan saliva.
- Sel epitel dapat berinteraksi dengan sel imun dan menghasilkan mediator inflamasi.
- Monosit, makrofag dan komponen inflammasom kemudian ikut mempertahankan proses inflamasi.
- Kerusakan jaringan kelenjar menyebabkan manifestasi seperti mata kering dan mulut kering. (PubMed)
Ankylosing Spondylitis
- Pada ankylosing spondylitis, hubungan antara HLA-B27, respons imun dan jalur IL-23/IL-17 menjadi salah satu bidang penting penelitian.
- Jalur IL-23/IL-17 berperan dalam inflamasi dan kerusakan jaringan muskuloskeletal.
- Temuan tersebut menjadi dasar pengembangan pendekatan terapi yang menargetkan jalur inflamasi tertentu. (PubMed)
Autoimmune Hepatitis
- Pada autoimmune hepatitis, sel T yang diaktivasi dapat berinteraksi dengan sel B dan sel imun bawaan.
- Mediator inflamasi kemudian berkontribusi terhadap apoptosis dan kerusakan hepatosit.
- Jika berlangsung kronis, proses tersebut dapat menyebabkan hepatitis persisten dan berpotensi berkembang menjadi kerusakan hati yang lebih berat. (PubMed)
Inflammatory Bowel Disease
- Inflammatory bowel disease menunjukkan hubungan yang kompleks antara sistem imun, epitel usus, mikrobiota dan inflamasi.
- Gangguan sawar epitel dapat meningkatkan paparan sistem imun terhadap antigen lumen.
- Respons imun kemudian menghasilkan mediator yang semakin merusak sawar mukosa.
- Terjadi lingkaran:
  - Gangguan sawar → aktivasi imun → inflamasi → kerusakan epitel → gangguan sawar lebih lanjut.
  - Review Xiang dan kolega menekankan keterkaitan antara gangguan imun, perubahan mikrobiota dan metabolisme dalam proses inflamasi intestinal. (PubMed)
AIHA sebagai Contoh Autoimunitas Hematologis
- Autoimmune hemolytic anemia atau AIHA merupakan contoh penting bahwa autoimunitas dapat menyerang sel darah.
- Pada AIHA, antibodi terhadap eritrosit dan atau aktivasi komplemen menyebabkan penghancuran sel darah merah.
  - Inflamasi bukan satu-satunya mekanisme utama AIHA. Karena itu, mekanisme AIHA tidak boleh disamakan dengan rheumatoid arthritis atau lupus.
- Namun, AIHA tetap menunjukkan prinsip dasar autoimunitas. Sistem imun mengenali komponen tubuh sendiri sebagai target dan menghasilkan respons yang menyebabkan kerusakan.
- Secara klinis, AIHA harus dibuktikan melalui kombinasi anemia, bukti hemolisis dan bukti mekanisme imun. Direct antiglobulin test atau DAT merupakan pemeriksaan penting untuk menunjukkan IgG dan atau komplemen pada permukaan eritrosit.
- Hal ini menunjukkan pentingnya membedakan antara mekanisme autoimun dan konsekuensi inflamasi. Tidak semua penyakit autoimun mempunyai inflamasi yang sama dominannya.

Inflamasi sebagai Target Terapi

Mengapa Inflamasi Menjadi Target?
- Jika mediator inflamasi ikut mempertahankan kerusakan jaringan, maka penghambatan jalur tersebut dapat mengurangi aktivitas penyakit.
- Konsep ini berbeda dari imunosupresi secara umum.
- Terapi yang sangat luas berusaha menekan sistem imun secara keseluruhan. Terapi target berusaha memengaruhi jalur yang lebih spesifik.
- Perkembangan tersebut menjadi salah satu perubahan penting dalam pengobatan penyakit inflamasi dan autoimun.
Target Sitokin
- Beberapa terapi biologis dikembangkan untuk menghambat sitokin tertentu atau reseptornya.
- Pendekatan tersebut telah mengubah terapi berbagai penyakit inflamasi.
- Namun, keberhasilan terapi target tidak berarti bahwa sitokin tersebut merupakan satu-satunya penyebab penyakit.
- Penyakit autoimun merupakan jaringan biologis yang kompleks. Ketika satu jalur dihambat, jalur lain dapat tetap aktif.
- Karena itu, pemilihan terapi harus disesuaikan dengan penyakit, karakteristik pasien dan bukti klinis.
Target Sel B
- Karena sel B berperan dalam produksi autoantibodi dan regulasi respons imun, sel B menjadi target penting dalam sejumlah penyakit autoimun.
- Pendekatan terhadap sel B dapat mengurangi produksi autoantibodi atau mengubah komunikasi antara sel B dan sel imun lainnya.
- Namun, eliminasi atau penekanan sel B juga dapat memengaruhi pertahanan tubuh terhadap infeksi.
- Inilah alasan mengapa terapi target harus mempertimbangkan keseimbangan antara pengendalian penyakit dan pemeliharaan fungsi imun normal.
Tantangan Terapi Anti-Inflamasi
- Menekan inflamasi tidak selalu sama dengan menyembuhkan autoimunitas.
- Jika autoreaktivitas masih berlangsung, penghambatan satu mediator inflamasi mungkin hanya mengurangi konsekuensi inflamasi tanpa menghilangkan sumber respons imun.
- Karena itu, strategi masa depan kemungkinan tidak hanya menargetkan inflamasi.
- Pendekatan tersebut dapat menggabungkan pengendalian inflamasi, modulasi sel B dan sel T, pemulihan toleransi imun serta perlindungan organ.
- Konsep tersebut membawa pengobatan autoimun menuju precision medicine.

Implikasi pada Anak

Penyakit autoimun pada anak mempunyai karakteristik tersendiri.
Sistem imun masih berkembang, penyakit dapat muncul pada periode pertumbuhan dan terapi jangka panjang dapat memengaruhi pertumbuhan, perkembangan pubertas, kesehatan tulang dan risiko infeksi.
Karena itu, prinsip terapi pada anak tidak dapat sekadar mengambil data orang dewasa dan menerapkannya tanpa pertimbangan.
Diagnosis juga harus hati-hati.
Gejala seperti demam, nyeri sendi, lelah, ruam atau perubahan berat badan mempunyai banyak kemungkinan penyebab pada anak.
Pemeriksaan autoantibodi harus dilakukan berdasarkan kecurigaan klinis yang memadai.
Hasil positif harus diinterpretasikan dalam konteks klinis, bukan dianggap sebagai diagnosis dengan sendirinya.
Dari Menekan Inflamasi Menuju Mengembalikan Toleransi
Perkembangan ilmu imunologi menunjukkan bahwa tujuan terapi autoimun mungkin tidak berhenti pada pengendalian inflamasi.
Tujuan yang lebih jauh adalah mengembalikan toleransi imun.
Jika sistem imun dapat kembali membedakan jaringan sendiri dari antigen asing secara tepat, maka sumber autoimunitas dapat dikendalikan tanpa menekan seluruh sistem pertahanan tubuh.
Inilah salah satu alasan mengapa penelitian mengenai Treg, toleransi antigen-spesifik, sel B, sel T dan terapi berbasis sel semakin berkembang.
Namun, sebagian pendekatan tersebut masih berada pada tahap penelitian dan belum dapat dianggap sebagai terapi standar untuk semua penyakit autoimun.

Kesimpulan

Inflamasi merupakan salah satu komponen penting dalam perjalanan banyak penyakit autoimun. Hilangnya toleransi memungkinkan munculnya respons terhadap antigen diri, sedangkan jaringan mediator inflamasi dapat mempertahankan respons tersebut dan menyebabkan kerusakan jaringan.
Sel T, sel B, makrofag, neutrofil, sel dendritik, sitokin dan inflammasom dapat berinteraksi membentuk jaringan inflamasi yang berbeda pada setiap penyakit. Review Xiang dan kolega menunjukkan bahwa jalur inflamasi mempunyai karakteristik berbeda pada rheumatoid arthritis, lupus, systemic sclerosis, Sjögren syndrome, ankylosing spondylitis, autoimmune hepatitis dan inflammatory bowel disease. (PubMed)
Pemahaman ini mengubah paradigma terapi dari sekadar menekan sistem imun menjadi upaya menargetkan mekanisme yang lebih spesifik.
Namun, inflamasi bukan satu-satunya penyebab penyakit autoimun. Menghambat inflamasi dapat mengurangi aktivitas penyakit, tetapi pada sebagian kondisi autoreaktivitas yang mendasarinya tetap perlu dikendalikan.
Masa depan pengobatan autoimun bergerak menuju terapi yang semakin presisi. Sasaran akhirnya bukan hanya memadamkan inflamasi, tetapi mempertahankan fungsi imun normal, melindungi organ dan, bila memungkinkan, mengembalikan toleransi terhadap jaringan tubuh sendiri.

Referensi

Xiang Y, Zhang M, Jiang D, Su Q, Shi J. The role of inflammation in autoimmune disease: a therapeutic target. Front Immunol. 2023;14:1267091. doi:10.3389/fimmu.2023.1267091. PMID: 37859999; PMCID: PMC10584158. (PubMed)
Pisetsky DS. Pathogenesis of autoimmune disease. Nat Rev Nephrol. 2023;19(8):509-524. doi:10.1038/s41581-023-00720-1. (PubMed)
Song X, Liang H, Nan F, et al. Autoimmune Diseases: Molecular Pathogenesis and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(7):e70262. doi:10.1002/mco2.70262.
Burbelo PD, Iadarola MJ, Keller JM, Warner BM. Autoantibodies targeting intracellular and extracellular proteins in autoimmunity. Front Immunol. 2021;12:548469. (PubMed)
Artikel ini dapat menjadi bab mekanisme inflamasi yang kuat untuk rangkaian artikel autoimun anak, sedangkan AIHA sebaiknya tetap dibahas sebagai subbab tersendiri karena mekanisme hemolisis imun tidak identik dengan penyakit autoimun inflamasi seperti lupus atau rheumatoid arthritis.