TERAPI SELULER PADA PENYAKIT AUTOIMUN: DARI MENEKAN SISTEM IMUN MENUJU REKONSTRUKSI TOLERANSI

TERAPI SELULER PADA PENYAKIT AUTOIMUN: DARI MENEKAN SISTEM IMUN MENUJU REKONSTRUKSI TOLERANSI

Penyakit autoimun terjadi ketika sistem imun kehilangan toleransi terhadap antigen tubuh sendiri sehingga terbentuk respons imun patologis yang dapat berlangsung kronis dan menyebabkan kerusakan jaringan. Terapi konvensional umumnya bertujuan menekan inflamasi atau menghambat jalur imun tertentu. Meskipun efektif pada banyak pasien, sebagian penyakit tetap mengalami aktivitas kronis, relaps, kerusakan organ, efek samping terapi atau kebutuhan pengobatan jangka panjang. Perkembangan imunologi dan terapi sel membuka paradigma baru. Terapi tidak lagi hanya diarahkan untuk menekan respons imun, tetapi mulai dikembangkan untuk memodulasi atau bahkan merekonstruksi sistem imun. Review Greco dan kolega yang diterbitkan dalam EClinicalMedicine pada 2024 atas nama European Society for Blood and Marrow Transplantation dan International Society for Cell and Gene Therapy membahas tiga pendekatan utama, yaitu mesenchymal stromal cells, chimeric antigen receptor T cells dan regulatory T cells. Konsensus tersebut mencakup penyakit autoimun reumatologi, neurologi dan gastroenterologi serta menekankan pentingnya seleksi pasien, keamanan, Good Clinical Practice, Good Manufacturing Practice, akreditasi dan pemantauan jangka panjang. CAR-T menjadi pendekatan yang sangat menarik karena dapat menargetkan populasi sel B secara mendalam dan pada sejumlah penyakit autoimun menunjukkan remisi klinis yang disertai perubahan imunologis. MSC bekerja terutama melalui efek imunomodulator, sedangkan Treg berusaha memperkuat mekanisme toleransi imun. Walaupun hasil awal menunjukkan peluang menuju remisi bebas terapi pada sebagian pasien, sebagian besar terapi seluler masih berada dalam tahap pengembangan klinis dan belum dapat diposisikan sebagai terapi rutin untuk seluruh penyakit autoimun. Masa depan terapi autoimun mungkin bergerak dari imunosupresi kronis menuju immune reset dan restoration of immune tolerance.

Ketika Sistem Imun Tidak Lagi Mengenali Tubuhnya Sendiri

Penyakit autoimun merupakan kelompok penyakit heterogen yang memiliki satu masalah biologis utama, yaitu hilangnya toleransi terhadap antigen tubuh sendiri. Sistem imun yang seharusnya melindungi jaringan justru menghasilkan respons terhadap jaringan tersebut. Sel T autoreaktif, sel B autoreaktif dan autoantibodi kemudian dapat mempertahankan inflamasi dan kerusakan organ. Greco dan kolega menyebut penyakit autoimun sebagai kelompok penyakit yang ditandai oleh hilangnya toleransi imun, perjalanan kronis serta morbiditas dan mortalitas yang bermakna. (Air Unimi)
Selama beberapa dekade, prinsip pengobatan terutama adalah menekan sistem imun. Kortikosteroid, obat imunosupresif, obat biologis dan disease-modifying therapies digunakan untuk mengurangi inflamasi dan mengendalikan aktivitas penyakit. Pendekatan tersebut telah mengubah prognosis banyak penyakit autoimun. Namun, pada sebagian pasien, penyakit tetap aktif atau kambuh ketika terapi dikurangi. Banyak terapi juga memerlukan pemberian berulang untuk mempertahankan pengendalian penyakit. (ScienceDirect)
Masalah tersebut menimbulkan pertanyaan yang lebih mendasar. Apakah sistem imun harus terus ditekan, atau dapat diubah kembali sehingga toleransi terhadap jaringan sendiri dapat dipulihkan? Pertanyaan ini menggeser arah penelitian dari sekadar menghambat inflamasi menuju immune reprogramming. Tujuan akhirnya bukan hanya mengurangi gejala, tetapi mengubah keadaan imun yang menyebabkan penyakit.
Perkembangan terapi sel memberikan kemungkinan tersebut. Sel yang mempunyai kemampuan mengatur sistem imun dapat diberikan kembali kepada pasien untuk memodulasi respons patologis. Sel yang telah direkayasa secara genetik bahkan dapat diarahkan untuk mengenali populasi sel imun tertentu. Pendekatan inilah yang melahirkan berbagai bentuk terapi seluler, termasuk mesenchymal stromal cells, regulatory T cells dan chimeric antigen receptor T cells atau CAR-T. (PubMed)
CAR-T sebelumnya dikenal terutama sebagai teknologi terapi kanker hematologi. Sel T pasien direkayasa agar mempunyai reseptor buatan yang mampu mengenali target tertentu, kemudian sel tersebut diperbanyak dan diberikan kembali. Perkembangan penelitian menunjukkan bahwa prinsip serupa dapat digunakan pada penyakit autoimun, terutama ketika sel B atau populasi imun tertentu menjadi bagian penting dari mekanisme penyakit. Konsepnya bukan lagi membunuh sel kanker, tetapi menghilangkan atau mereset populasi imun yang mempertahankan autoimunitas.
MSC menawarkan pendekatan yang berbeda. Sel ini tidak terutama dirancang untuk menghancurkan sel imun tertentu. MSC lebih banyak dipelajari karena kemampuan imunomodulatornya melalui interaksi dengan berbagai komponen sistem imun dan lingkungan jaringan. Pendekatan ini berusaha mengubah lingkungan inflamasi menjadi keadaan yang lebih regulatif. Treg juga bekerja melalui prinsip yang berbeda. Sel tersebut merupakan bagian alami dari sistem imun yang berfungsi mempertahankan toleransi. Peningkatan atau penggunaan Treg secara terapeutik bertujuan memperkuat mekanisme pengendalian terhadap autoreaktivitas. (PubMed Central (PMC))
Namun, terapi sel bukanlah sekadar memberikan “sel sehat” kepada pasien. Prosedurnya kompleks. Pasien harus dipilih berdasarkan penyakit, aktivitas penyakit, kerusakan organ, terapi sebelumnya dan risiko prosedur. Produksi sel harus memenuhi standar kualitas. Manipulasi sel membutuhkan fasilitas khusus dan pengawasan regulatori. Karena itu, EBMT bersama International Society for Cell and Gene Therapy menekankan harmonisasi prosedur, keselamatan pasien, Good Clinical Practice, Good Manufacturing Practice dan persyaratan akreditasi. (Air Unimi)
Hal lain yang harus diperhatikan adalah kualitas bukti. Hasil awal terapi CAR-T pada beberapa penyakit autoimun sangat menarik, tetapi hasil dari studi awal tidak boleh langsung disamakan dengan bukti terapi standar. Sebagian penelitian masih melibatkan jumlah pasien kecil, desain non-randomized atau follow-up yang relatif terbatas. Konsensus EBMT sendiri dirancang sebagai rekomendasi berbasis bukti yang tersedia dan pengalaman ahli untuk membantu harmonisasi praktik, serta menekankan perlunya registry dan studi prospektif lebih lanjut. (Air Unimi)
Karena itu, perkembangan terapi seluler perlu dipahami dengan dua sikap sekaligus. Harapan ilmiah perlu dibuka karena teknologi ini dapat mengubah paradigma pengobatan autoimun. Namun, kehati-hatian ilmiah tetap diperlukan karena keberhasilan biologis belum selalu berarti efektivitas klinis jangka panjang. Masa depan terapi autoimun mungkin bukan sekadar “menekan imun”, tetapi mengatur kembali sistem imun agar mampu membedakan ancaman dari jaringan sendiri. Di sinilah terapi seluler memperoleh posisi penting dalam perjalanan menuju precision immunology.

Mengapa Terapi Konvensional Belum Selalu Cukup?

Penyakit Autoimun sebagai Gangguan Toleransi
- Penyakit autoimun bukan sekadar keadaan inflamasi berlebihan. Masalah dasarnya adalah kegagalan toleransi imun. Sel T dan sel B autoreaktif dapat bertahan dan mengalami aktivasi. Autoantibodi kemudian dapat terbentuk, sementara sel imun lainnya mempertahankan lingkungan inflamasi.
- Karena sumber masalah berada pada sistem imun adaptif dan regulasinya, menekan inflamasi saja tidak selalu menghilangkan mekanisme dasar penyakit.
- Terapi dapat mengendalikan manifestasi klinis tanpa sepenuhnya menghapus memori imun patologis.
- Inilah salah satu alasan mengapa sebagian pasien membutuhkan terapi jangka panjang.
Dari Disease Control Menuju Disease Modification
- Tujuan terapi konvensional sering kali adalah mengendalikan penyakit.
- Terapi seluler mencoba melangkah lebih jauh.
- Pertanyaannya bukan hanya apakah inflamasi dapat ditekan, tetapi apakah populasi sel imun yang mempertahankan penyakit dapat diubah secara mendalam.
Konsep tersebut sering disebut immune reset.
Immune reset bukan berarti menghapus seluruh sistem imun. Tujuannya adalah mengubah komposisi dan fungsi sistem imun sehingga keadaan toleransi dapat terbentuk kembali.

Tiga Pendekatan Utama Terapi Seluler

Mesenchymal Stromal Cells
Mesenchymal stromal cells atau MSC merupakan salah satu pendekatan terapi sel yang dibahas dalam rekomendasi EBMT.
MSC dipelajari karena mempunyai berbagai efek imunomodulator. Sel tersebut dapat berinteraksi dengan sel T, sel B, sel dendritik dan sel imun bawaan melalui mekanisme kontak sel dan berbagai mediator.

Pendekatannya berbeda dari imunosupresi konvensional.

Tujuannya bukan hanya menghentikan satu jalur inflamasi, tetapi memengaruhi lingkungan imun secara lebih luas.
Namun, respons terhadap MSC dapat dipengaruhi oleh sumber sel, metode produksi, dosis, rute pemberian dan karakteristik pasien. Karena itu, standardisasi merupakan salah satu persoalan penting dalam pengembangan terapi MSC. (PubMed Central (PMC))
Regulatory T Cells
- Regulatory T cells atau Treg merupakan komponen alami sistem imun yang berfungsi mempertahankan toleransi.
- Treg membantu mencegah respons imun yang berlebihan dan membatasi aktivasi sel imun efektor.
- Dalam penyakit autoimun, gangguan jumlah atau fungsi Treg dapat berkontribusi terhadap hilangnya kontrol terhadap autoreaktivitas.
- Terapi berbasis Treg berusaha memanfaatkan kemampuan biologis tersebut.
- Secara konseptual, pendekatan ini sangat menarik karena terapi diarahkan untuk memperkuat mekanisme toleransi yang memang dimiliki tubuh.
- Namun, tantangan teknisnya besar.
- Treg harus dapat diidentifikasi, diperbanyak dan dipertahankan dalam keadaan stabil. Lebih penting lagi, sel tersebut harus tetap mempunyai fungsi regulatori setelah diberikan kepada pasien. (PubMed Central (PMC))
Chimeric Antigen Receptor T Cells
- CAR-T merupakan pendekatan paling spektakuler dalam perkembangan terapi seluler autoimun.
- Sel T pasien diambil dari darah kemudian direkayasa secara genetik agar mengekspresikan chimeric antigen receptor.
- Reseptor tersebut memungkinkan sel T mengenali target tertentu.
- Setelah diproduksi dan diperbanyak, CAR-T diberikan kembali kepada pasien.
- Dalam kanker, targetnya biasanya antigen pada sel tumor.
- Dalam autoimunitas, target dapat diarahkan kepada populasi sel imun yang berperan mempertahankan penyakit.

Mengapa CAR-T Menarik dalam Autoimunitas?

Menargetkan Sel B
- Sel B mempunyai peran penting dalam banyak penyakit autoimun.
- Sel B dapat menghasilkan autoantibodi, menyajikan antigen kepada sel T dan berinteraksi dengan berbagai mediator inflamasi.
- Karena itu, pengurangan populasi sel B dapat menghasilkan perubahan besar pada jaringan imun.
- Namun, pendekatan CAR-T berbeda dari pemberian antibodi monoklonal anti-B-cell biasa.
- CAR-T dapat menghasilkan eliminasi sel target yang lebih mendalam dan berpotensi mengubah kompartemen imun secara lebih luas.
Konsep B-Cell Depletion
- Penghilangan sel B bukan konsep baru.
- Terapi biologis yang menargetkan sel B telah digunakan pada sejumlah penyakit autoimun.
- Namun, pada sebagian pasien, penyakit dapat kembali ketika populasi sel B muncul kembali.
- CAR-T menarik karena tujuan akhirnya bukan sekadar menekan sel B untuk sementara, tetapi memungkinkan terjadinya rekonstruksi kembali repertoar sel B setelah eliminasi yang lebih dalam.
- Konsep tersebut menjadi salah satu alasan munculnya istilah immune reset.

Immune Reset

Menghapus Memori Imun Patologis
Autoimunitas dapat dipandang sebagai sistem imun yang mempunyai “memori” terhadap target tubuh sendiri.
Sel B dan sel T tertentu dapat mempertahankan respons tersebut.
Jika populasi patologis tersebut dapat dihilangkan, sistem imun yang terbentuk kembali berpotensi mempunyai profil autoreaktivitas yang berbeda.
Inilah dasar biologis dari konsep immune reset.

Apakah Immune Reset Sama dengan Kesembuhan?

Tidak selalu.
Remisi klinis merupakan keadaan ketika manifestasi penyakit terkendali.
Immune reset merupakan konsep biologis mengenai perubahan mendalam pada sistem imun.
Keduanya tidak boleh disamakan.
Pasien dapat mengalami remisi tanpa terjadi reset imun sepenuhnya.
Sebaliknya, perubahan imunologis belum tentu menghasilkan remisi klinis yang bertahan lama.
Karena itu, keberhasilan terapi seluler harus dinilai menggunakan parameter klinis, laboratorium dan imunologis dengan follow-up jangka panjang.

Penyakit yang Menjadi Sasaran Terapi Seluler

Rekomendasi EBMT membahas penggunaan terapi seluler dalam kelompok penyakit autoimun reumatologi, neurologi dan gastroenterologi. (ScienceDirect)

Penyakit Reumatologi

Kelompok ini mencakup penyakit seperti systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis dan penyakit jaringan ikat lainnya.
SLE menjadi salah satu penyakit yang menarik karena melibatkan sel B, autoantibodi, kompleks imun dan berbagai jalur inflamasi.
Systemic sclerosis mempunyai mekanisme yang melibatkan imun, vaskular dan fibrosis.
Karena kompleksitas tersebut, terapi seluler tidak dapat dipandang sebagai satu terapi universal untuk semua penyakit reumatologi.

Penyakit Neurologis

Multiple sclerosis dan penyakit neurologis yang dimediasi sistem imun menjadi kelompok penting dalam perkembangan terapi seluler.
Sistem saraf mempunyai karakteristik biologis yang berbeda dari organ perifer.
Karena itu, keberhasilan terapi harus mempertimbangkan penetrasi, target imunologis dan kemungkinan kerusakan neurologis yang sudah menetap.

Penyakit Gastroenterologi

Inflammatory bowel disease merupakan contoh penyakit dengan interaksi kompleks antara imun, epitel, mikrobiota dan lingkungan.
Terapi seluler berpotensi memengaruhi respons imun sekaligus lingkungan jaringan.
Namun, mekanisme penyakit yang heterogen membuat pemilihan pasien menjadi sangat penting.
Bab VI. Terapi Seluler Bukan Sekadar Terapi Eksperimental Biasa
Mengapa Dibutuhkan Pusat Khusus?
Terapi seluler mempunyai kompleksitas lebih tinggi dibandingkan pemberian obat konvensional.
Pasien membutuhkan evaluasi pra-terapi.
Sel harus diproduksi atau diproses dengan standar tertentu.
Prosedur harus dilakukan dalam fasilitas yang memenuhi persyaratan.
Pasien juga membutuhkan pemantauan setelah terapi.
Karena itu, EBMT menekankan pentingnya Good Clinical Practice, Good Manufacturing Practice, akreditasi dan prosedur keselamatan yang terstandar. (Air Unimi)

Tim Multidisiplin

Terapi seluler memerlukan kolaborasi antara dokter spesialis penyakit terkait, hematologi, transplantasi atau terapi seluler, imunologi, laboratorium, farmasi, perawat dan tim pendukung lainnya.
Pasien tidak hanya membutuhkan prosedur pemberian sel.
Pasien membutuhkan sistem pelayanan lengkap sebelum, selama dan setelah terapi.

Risiko dan Tantangan

Risiko Imunologis
- CAR-T dapat menyebabkan komplikasi imun yang serius.
- Pada terapi CAR-T, cytokine release syndrome dan immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome merupakan komplikasi penting yang harus dikenali dan ditangani oleh tim yang berpengalaman.
- Risiko tersebut menjadi alasan bahwa terapi tidak dapat diberikan seperti obat biasa.
Infeksi
- Manipulasi dan penekanan populasi sel imun dapat meningkatkan risiko infeksi.
- Risiko tersebut perlu diperhitungkan sebelum terapi dan dipantau setelah terapi.
- Pemantauan imunoglobulin, vaksinasi, profilaksis dan evaluasi infeksi dapat menjadi bagian dari tata laksana tergantung jenis terapi dan kondisi pasien.
Risiko Jangka Panjang
- Pertanyaan penting lainnya adalah apa yang terjadi bertahun-tahun setelah terapi.
- Apakah autoimunitas tetap dalam remisi?
- Bagaimana pemulihan sel B dan sel T?
- Bagaimana respons terhadap vaksin?
- Apakah terjadi infeksi berulang?
- Apakah terdapat risiko sekunder dari manipulasi genetik?
Pertanyaan tersebut membutuhkan registri dan follow-up jangka panjang.

Mengapa Evidence-Based Medicine Tetap Penting?

Terapi yang tampak revolusioner belum tentu langsung menjadi terapi standar.
Dalam pengembangan terapi autoimun, perlu dibedakan antara laporan kasus, case series, studi observasional, uji klinis dan rekomendasi konsensus ahli.
Artikel Greco dan kolega merupakan expert-based position statement dan clinical practice recommendations dari kelompok internasional EBMT dan ISCT. Tujuannya adalah harmonisasi praktik dan keselamatan pasien berdasarkan bukti yang tersedia serta pengalaman ahli. (PubMed)
Penulis juga menekankan kebutuhan registry dan studi prospektif untuk menilai keamanan dan efektivitas terapi seluler secara lebih kuat. (Air Unimi)
Karena itu, hasil awal yang menjanjikan harus dipandang sebagai dasar pengembangan penelitian, bukan alasan untuk mengabaikan standar pembuktian klinis.

Masa Depan Terapi Autoimun

Dari Imunosupresi ke Immunomodulation
Paradigma lama:
- Inflamasi → ditekan.
Paradigma berikutnya:
- Jalur imun patologis → ditargetkan.
Paradigma yang sedang berkembang:
- Sistem imun → di-reset atau diregulasi kembali.
Perubahan tersebut menunjukkan perjalanan panjang ilmu imunologi.

Dari Immune Reset Menuju Immune Tolerance

Tujuan yang lebih ideal bukan menghancurkan sistem imun.
Tubuh tetap membutuhkan sistem imun untuk menghadapi infeksi dan keganasan.
Tujuannya adalah menghilangkan atau mengendalikan respons autoreaktif sambil mempertahankan fungsi pertahanan normal.
- Treg secara konseptual bergerak menuju penguatan toleransi.
- CAR-T bergerak menuju eliminasi populasi imun patologis tertentu.
- MSC bergerak menuju modulasi lingkungan imun.
Ketiga pendekatan tersebut menggambarkan tiga strategi berbeda dalam mencari keseimbangan baru sistem imun. (ScienceDirect)

=Implikasi untuk Pediatri

Anak merupakan kelompok yang membutuhkan perhatian khusus.
Penyakit autoimun dapat berlangsung selama puluhan tahun sehingga dampak terapi jangka panjang harus diperhitungkan sejak awal.
Pertumbuhan, pubertas, perkembangan tulang, fungsi reproduksi, vaksinasi, infeksi dan perkembangan sistem imun menjadi bagian dari pertimbangan klinis.
Karena sebagian besar pengalaman terapi seluler autoimun berasal dari populasi dewasa, hasil tersebut tidak boleh otomatis diekstrapolasi kepada anak.
Untuk pediatri, diperlukan penelitian khusus mengenai dosis, keamanan, pemilihan pasien, pemulihan imun dan dampak jangka panjang.
Terapi yang dapat menghasilkan remisi jangka panjang sangat menarik pada anak, tetapi justru karena harapan hidup panjang, standar keselamatan jangka panjang harus semakin tinggi.

Editorial: Haruskah Kita Menyebutnya Revolusi?

Terapi CAR-T dan terapi seluler memang membawa perubahan besar dalam cara ilmuwan memandang penyakit autoimun.
Tetapi istilah “revolusi” harus digunakan secara proporsional.
Yang benar-benar berubah adalah cara kita membayangkan target terapi.
- Dahulu kita berusaha mengurangi inflamasi.
- Kemudian kita belajar menargetkan sitokin dan molekul tertentu.
- Kini kita mulai mampu memanipulasi sel imun itu sendiri.
- Perubahan tersebut sangat penting.
- Namun, ilmu kedokteran tidak hanya dibangun oleh teknologi yang spektakuler.
- Ia dibangun oleh bukti yang konsisten, keamanan yang dapat dipertanggungjawabkan dan manfaat yang dapat bertahan lama.
- Terapi seluler harus melewati perjalanan tersebut.

Kesimpulan

Penyakit autoimun berawal dari kegagalan toleransi imun dan dapat berkembang menjadi respons imun kronis yang mempertahankan kerusakan jaringan. Terapi konvensional telah memberikan manfaat besar, tetapi sebagian pasien masih mengalami penyakit refrakter, relaps atau ketergantungan pada terapi jangka panjang.
Terapi seluler menawarkan paradigma baru.
- MSC berusaha memodulasi lingkungan imun.
- Treg berusaha memperkuat mekanisme toleransi.
- CAR-T berusaha menghilangkan populasi sel imun patologis secara lebih mendalam.
Ketiganya tidak mempunyai mekanisme yang sama dan tidak dapat diperlakukan sebagai satu kelompok terapi yang homogen. (ScienceDirect)
Rekomendasi Greco dan kolega atas nama EBMT dan ISCT memberikan kerangka penting mengenai penggunaan terapi seluler pada penyakit autoimun reumatologi, neurologi dan gastroenterologi. Rekomendasi tersebut menekankan keselamatan, standardisasi, GCP, GMP, akreditasi, seleksi pasien dan kebutuhan penelitian prospektif serta registri jangka panjang. (Air Unimi)
Masa depan terapi autoimun mungkin tidak lagi hanya berbicara tentang bagaimana menekan sistem imun.
Pertanyaan yang lebih besar adalah apakah kita dapat mengubah sistem imun yang kehilangan toleransi menjadi sistem imun yang kembali mengenali tubuhnya sendiri sebagai sesuatu yang harus dilindungi.
Jika tujuan tersebut dapat dicapai secara aman dan konsisten, terapi autoimun dapat bergerak dari pengendalian penyakit menuju perubahan biologis yang lebih mendasar.
Namun, perjalanan menuju tujuan tersebut masih berlangsung.
Harapan terbesar terapi seluler justru harus berjalan bersama kehati-hatian terbesar dalam pembuktian ilmiah.

Referensi Utama

Greco R, Alexander T, Del Papa N, et al. Innovative cellular therapies for autoimmune diseases: expert-based position statement and clinical practice recommendations from the EBMT practice harmonization and guidelines committee. EClinicalMedicine. 2024;69:102476. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102476. PMID: 38361991; PMCID: PMC10867419. (PubMed)
European Society for Blood and Marrow Transplantation. Scientific Report 2024 of the Autoimmune Diseases Working Party. (EBMT)
The European Society for Blood and Marrow Transplantation and International Society for Cell and Gene Therapy. Recommendations for innovative cellular therapies in autoimmune diseases. Greco et al., EClinicalMedicine. 2024. (ScienceDirect)
Inti editorialnya: perubahan terbesar bukan sekadar munculnya CAR-T, MSC, atau Treg, tetapi perubahan paradigma dari “menekan sistem imun” → “mengatur sistem imun” → “menghapus atau mengoreksi memori autoimun” → “memulihkan toleransi imun.” Bukti klinis untuk mencapai tahap terakhir itu masih berkembang, sehingga istilah immune reset sebaiknya dipakai sebagai konsep terapeutik dan biologis, bukan sebagai jaminan kesembuhan. (Air Unimi)